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1 创新药相关政策
CDE公开征求关于单臂临床试验适用性指导原则意见
采用 SAT 支持药物上市的关键临床试验，一般适用于以下情况： 1. 研究人群无有效的治疗选择； 2. 试验药物作用机制明确； 3. 适应症外部对照疗效数据清晰； 4. 试验药物有效性突出； 5. 安全性风险可控； 6. 罕见肿瘤。
上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研 究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受 SAT 作为 支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以 SAT 作为支持上市 申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比 ，以及疾病和药物的机制研究与 SAT 结果是否可以形成证据链，使 SAT 的结果足以预测/证实药物有效性等，共同判定采用 SAT 作为 关键研究的合理性。
鼓励申请人与监管机构进行沟通交流，基于所开发的疾病、药 物作用机制、拟开发药物的前期探索临床试验的数据等，共同讨论 以 SAT 作为关键研究的合理性。
2 偶联药物
ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力
抗体偶联药物（ Antibody-drug conjugates, ADC） 由单 克隆抗体（Antibody）、小分子毒素（Payload）和连接子 （linker）组成。 理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，准确到达治 疗靶点，并最终在靶点(如癌细胞)附近释放细胞毒素。
ADC药物进入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合， 形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解， 细胞毒素在胞内释放，通过靶向DNA或微管蛋白导致细胞凋亡或 死亡。
ADC设计概念拓展：其他偶联药物
抗体和其他治疗介质偶联，如抗体-放射性核素偶联物 （ARC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体细胞偶 联药物（ACC）和抗体-降解子偶联物 (ADeC)等等。
肿瘤细胞对辐射敏感，所以可以使用放射性免疫治疗， ARC有一个极为吸引人的特点是交叉火力效应，能通过放射 性核素释放的放射线杀死抗体附近的肿瘤细胞。 放射性免疫治疗需要面临技术和管理上的挑战，如放射 性防护问题，放射性处理，物流等。
药物和靶向配体偶联，如小分子-药物偶联物 (SMDC)、 肽-药物偶联物(PDC)、核酸适配体-药物偶联物(ApDC)、病 毒样颗粒-药物偶联物(VDCs)。以SMDC为例，SMDC由靶 向配体、间隔体、可切割的桥体 和有效载荷组成。
3 实体瘤ADC药物梳理
3.1.1实体瘤ADC药物靶点——HER2靶点简介
HER2属于表皮生长因子受体EGFR家族(HER家族) 。HER2 通过激活下游的PI3K/AKT和Ras/Raf /Mek信号通 路参与细胞的生长、活化和增殖；例如HER2与缺乏内 在激酶活性的 HER3二聚化；HER2过表达形成组成性 激活的 HER2同源二聚体。 HER2 过度表达在乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、 CRC等恶性肿瘤 。
3.1.2 实体瘤ADC药物靶点——靶向HER2现有多款重磅药物
靶向HER2的两款重磅抗肿瘤抗体药物是Trastuzumab (曲妥珠单抗)和Pertuzumab (帕妥珠单抗)。Trastuzumab与HER2的胞外结构域近膜部位结合阻断相关信号通路，用于乳腺癌、胃癌治疗；Pertuamab靶向HER2胞外结构城Ⅱ，阻断异二聚体的形成从而阻断相关信号转导通路，用于乳腺癌治疗； 两株联合用药表现出较好的协同性；
3.2.1 实体瘤ADC药物靶点——EGFR靶点简介
EGFR家族属跨膜酪氨酸激酶受体，是导致肿瘤发生发展过程中内皮细胞增殖、血管生成和转移的多层交叉连接的信号分子，包括 HER1(EGFR，EbB1)、HER2(neu或EbB2)、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），其中HER1、HER2与肿瘤关系更密切。 EFGR过度表达或异常激活常引起细胞恶性转化，加速肿瘤细胞的增殖、转移，阻碍肿瘤细胞的凋亡；如非小细胞肺癌、乳腺癌、 头颈癌、宫颈癌、膀胱癌、胃癌等恶性肿瘤。
3.2.2 实体瘤ADC药物靶点——靶向EGFR药物广泛研究
以EFGR为靶点的单抗药物有Cetuximab（西妥昔单抗）和Panitumumab（帕尼单抗）等，用于结直肠癌、三阴性乳 腺癌、胃癌等多种疾病，通过阻断EGFR信号通路发挥作用。
EGFR-TKI广泛用于 NSCLC、结直肠癌、胃癌、食管癌等疾病治疗，包括EGFRT790M抑制剂、VEGFR2/EGFR抑 制剂、EGFR/HER2抑制剂、EGFR exon 20抑制剂等。三代EGFR-TKI改善了一二代EGFR-TKI耐药问题，代表药物 有奥希替尼、阿美替尼、艾维替尼等。
3.3.1 实体瘤ADC药物靶点——TROP2靶点简介
TROP2又称T肿瘤相关钙信号转导因子2(Tumor Associated Calcium Signal Transducer 2, TACSTD2)或胃肠肿瘤相关抗原 (Gastrointestinal Tumorassociated Antigen, GA733-1)，是TACSTD蛋白家族成员之一。组成包括疏水性前导肽、细胞外结构域、跨膜结构域、胞质尾部，胞质尾部有高度保守的PIP2结合序列、酪氨酸和丝 氨酸磷酸化位点。 通过介导E-cadherin的表达下调, 导致上皮-间充质转变( EMT),从而阻止细胞凋亡和衰老, 并促进肿瘤细胞的侵袭和转移。 在多种恶性肿瘤如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等中高表达。
3.3.2 实体瘤ADC药物靶点——TROP2靶点已有上市ADC药物
全球首个且唯一获批上市的TROP2靶向ADC药物是ImmunoMedics/吉利德/云顶新耀的戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan ，Trodelvy）。 戈沙妥珠单抗是的靶向Trop-2 的ADC药物，由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物 SN-38 偶联而成 。 该药于2020年4月22日获FDA批准，用于治疗既往已经接受2种以上疗法的成人转移性三阴乳腺癌患者，2021年4月扩展适应症用 于治疗局部晚期或转移性TNBC。
3.3.3 实体瘤ADC药物靶点——TROP2靶点已有上市ADC药物
2022年6月10日，云顶新耀ADC药物拓达维（英文商品名 Trodelvy，戈沙妥珠单抗）在国内获批用于既往至少接受过 2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可 切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
3.4.1 实体瘤ADC药物靶点——Claudin 18.2靶点简介
Claudin蛋白是四次跨膜蛋白，是人内皮和上皮细胞紧密连接的主要跨膜蛋白成分，属于紧密连接（TJs）蛋白家族 充当通透性屏障，赋予上皮细胞极性，控制细胞层之间的分子流动——“阀门功能”。
Claudin 18 .2（CLDN18.2）主要在分化的胃壁细胞中表达。恶性肿瘤的发生会破坏其紧密连接，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点； 病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调，如胃癌（60%~80%）、食管癌（30%~50%）、肺癌（40%~60%）。
3.4.2 实体瘤ADC药物靶点——Claudin 18.2靶点涉及诸多疗法
Claudin18.2靶向药物涉及单抗、 双抗、ADC、CAR-T、mRNA 疫苗等。 Astellas的Zolbetuximab是最早 针对Claudin18.2靶点的开发药物 ，通过引发抗体依赖性细胞毒性 （ADCC）、补体依赖性细胞毒 性（CDC）抑制肿瘤细胞。科济药业的AB011是我国自主研 发的首个针对Claudin18.2的单抗 ，也是国际上首个针对该靶点的 人源化单抗。
3.5.1 实体瘤ADC药物靶点——Nectin-4靶点简介
Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是脊髓灰质炎病毒受体相关 4 (pvrl-4) 编码蛋白，主要参与细胞间粘附 ；Nectin蛋白家族可与包括TIGIT在等免疫检查点受体相互作用。 Nectin-4主要表达于胎盘和胚胎组织，通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭，如通过调节 CXCR4-LYVE1通路促进乳腺癌的淋巴管生成和淋巴转移。
3.5.2 实体瘤ADC药物靶点——Nectin-4疗法多处于研发早期
目前针对Nectin-4靶点的研发主要包括ADC药物、双环肽偶联毒素（BTC）、双特异性双环肽、CAR-T细胞治疗产品 ，以及相关联合疗法等。除了ADC药物已有Enfortumab Vedotin上市外，其他研究均处于较早期的开发阶段；相比于 HER2等热门靶点，Nectin-4尚处于起步阶段，研发管线较少。Bicycle Therapeutics公司的BT8009（靶向Nectin-4的BTC药物），BT7480（靶向Nectin-4和CD137的双特异性双环肽） 均进入I/II期临床。
